Elektrische Signale zwischen Hautzellen können die Entstehung von Melanomen beeinflussen

Die Übertragung des Neurotransmitters Gamma-Aminobuttersäure (GABA) zwischen Hautzellen verändert die elektrische Aktivität und förderte die Entstehung von Melanomen in präklinischen Modellen. Die neuen Erkenntnisse könnten die Möglichkeit eröffnen, GABA gezielt einzusetzen, um Melanome zu behandeln oder zu verhindern.

Das Melanom ist eine tödliche Form von Hautkrebs, die sich in melaninhaltigen Hautzellen, den Melanozyten, entwickelt. Ein wesentliches Merkmal der Melanozyten ist ihre Fähigkeit, melaninhaltige Vesikel an die umliegenden Hautzellen, die Keratinozyten, abzugeben, die der Haut ihre Farbe verleihen. Während etwa die Hälfte aller Melanome Mutationen im BRAF-Gen aufweisen, sind diese Mutationen auch bei vielen gutartigen Hautläsionen vorhanden.

„Dies deutet darauf hin, dass eine BRAF-Mutation für die Entwicklung eines Melanoms nicht ausreicht, und wirft die Frage auf, warum sich bestimmte BRAF-mutierte Melanozyten zu Krebs entwickeln, während andere gutartig bleiben“, so Dr. Richard White vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), New York, USA. Dr. Mohita Tagore vom MSK ergänzt: „Krebserkrankungen existieren von Anfang an in einer Gemeinschaft von Zellen. Wir waren daran interessiert zu verstehen, wie die Gemeinschaft der Hautzellen zur Entwicklung des Melanoms beiträgt.“

Da Melanozyten tief in eine Population von Keratinozyten eingebettet sind, stellten White, Tagore und Kollegen die Frage, ob die Kommunikation zwischen Melanozyten und Keratinozyten an der Entwicklung gutartiger BRAF-mutierter Melanozyten zum Melanom beteiligt ist. Anhand von Zebrafisch-, Maus- und menschlichen Zellmodellen beobachteten die Forschenden, dass die Übertragung von Molekülen zwischen BRAF-mutierten Melanozyten und normalen Keratinozyten für die Entstehung von Melanomen entscheidend ist und fast ausschließlich zwischen Melanozyten und Keratinozyten stattfindet, die in direktem Kontakt zueinander stehen. Außerdem entdeckten sie, dass diese Kommunikation durch den Neurotransmitter GABA vermittelt wird. Ein unerwartetes Ergebnis, da GABA-Signale normalerweise eher mit Neuronen als mit Hautzellen in Verbindung gebracht werden, so Tagore.

In Neuronen hemmt GABA die Fähigkeit eines Neurons, elektrische Signale zu senden oder zu empfangen. Die Arbeitsgruppe beobachtete einen ähnlichen Effekt in Hautzellen, da die Bindung von sezerniertem GABA an Rezeptoren auf Keratinozyten die elektrische Aktivität in Keratinozyten hemmte und zur Ausschüttung eines tumorfördernden Proteins führte. Weiterhin stellten sie fest, dass Melanomzellen im Vergleich zu nicht bösartigen Melanozyten eine erhöhte Expression von Genen aufweisen, die an der GABA-Produktion beteiligt sind.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass BRAF-mutierte Melanozyten GABA hochregulieren und übertragen, um die elektrische Aktivität benachbarter Keratinozyten zu dämpfen, den Vesikeltransfer zwischen den beiden Zelltypen zu ermöglichen und die Tumorprogression zu initiieren, erklärt Tagore. Das Team stellt die Hypothese auf, dass Moleküle, die durch Vesikel von Melanozyten zu Keratinozyten transportiert werden, die Sekretion des krebsfördernden Proteins aus Keratinozyten auslösen können. Diese Hypothese wird in laufenden Arbeiten untersucht.

„Irgendetwas an der normalen elektrischen Aktivität in Keratinozyten scheint das Fortschreiten von BRAF-mutierten Melanozyten zum Melanom zu unterdrücken“, sagt Tagore. „Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass einige BRAF-mutierte Melanozyten in der Lage sind, diese elektrische Aktivität durch GABA zu modulieren, um ein Melanom zu entwickeln.“ Normalerweise werde elektrische Aktivität im Zusammenhang mit neuronaler Kommunikation beobachtet, aber die Ergebnisse deuten darauf hin, dass sie auch bei der Krebsentwicklung eine Rolle spielen.

White erinnert daran, dass bereits über Interaktionen zwischen Neuronen und Gehirnkrebszellen berichtet wurde. „Aber hier haben wir eine neuronenähnliche Kommunikation zwischen zwei Nicht-Neuronen-Zellen beobachtet. Ich hätte nicht unbedingt erwartet, dass ein Neurotransmitter an der Kommunikation zwischen Hautzellen beteiligt ist“, so White.

Die Ergebnisse könnten therapeutische Auswirkungen haben, da sie die Möglichkeit eröffnen, GABA gezielt einzusetzen, um Melanome zu behandeln oder zu verhindern, so die Autorinnen und Autoren. Sie weisen jedoch darauf hin, dass zusätzliche Forschung erforderlich ist, um die klinischen Anwendungen der Studie zu verstehen.

Eine Einschränkung der Studie besteht darin, dass alle Experimente in präklinischen Modellen durchgeführt wurden. Außerdem gelten die Ergebnisse aufgrund der Heterogenität der Krankheit möglicherweise nicht für alle Melanome.