Genamplifikation als Biomarker für den gezielten Einsatz von Enfortumab vedotin bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom

Ein interdisziplinäres Forschungsteam unter deutscher Leitung hat die NECTIN4-Amplifikation als vielversprechenden genomischen Biomarker zur Vorhersage des Therapieansprechens auf Enfortumab vedotin bei fortgeschrittenem Urothelkarzinom identifiziert. Die Studie ist kürzlich im „Journal of Clinical Oncology” veröffentlicht worden.

Als Alternative zu Chemotherapien, die zur Behandlung aggressiver fortgeschrittener und metastasierter Urothelkarzinome eingesetzt werden, gibt es seit Kurzem eine neue Wirkstoffklasse von Medikamenten, sogenannte Antikörper-Wirkstoff-Konjugate: Enfortumab vedotin (EV) ist das erste Medikament dieser neuen Wirkstoffklasse, das von der European Medicines Agency zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom zugelassen wurde.

Angesichts der äußerst vielversprechenden Ergebnisse der EV-302-Studie ist zu erwarten, dass der Einsatz von EV in Zukunft erheblich steigen wird. Die Studie hat gezeigt, dass die Kombinationstherapie von EV und Pembrolizumab, einem Immuncheckpoint-Inhibitor, im Vergleich zur herkömmlichen Platin-basierten Chemotherapie bei unbehandelten Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom das Überleben fast verdoppelte (wir berichteten).

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate bestehen aus einem Antikörper, der gegen eine Zielstruktur auf Tumorzellen gerichtet ist und mit einem hochtoxischen Chemotherapeutikum verbunden ist. Dadurch wird die Selektivität einer zielgerichteten Antikörpertherapie mit dem zytotoxischen Potenzial einer konventionellen Chemotherapie kombiniert, was einen innovativen und neuen onkologischen Therapieansatz darstellt.

Eine langfristige Wirksamkeit des neuen Medikaments EV zeigte sich bislang bei einer nicht näher charakterisierten Gruppe von Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom. Das Forschungsteam um PD Dr. Niklas Klümper (Bonn) und PD Dr. Markus Eckstein (Erlangen) wollte deswegen nun genauer analysieren, welche Patienten wirksam von einer EV-Therapie profitieren, um diese gezielter einsetzen und können – und im Umkehrschluss Betroffene, die weniger bzw. nicht von EV profitieren, zu identifizieren, da diese eventuell mit anderen Therapien wirksamer behandelt werden könnten.

90 Prozent Ansprechen bei NECTIN4-Amplifikation

NECTIN4, das Gen für die Zielstruktur von EV, ist auf dem Chromosom 1q23.3 lokalisiert. Dieser Genabschnitt ist im Urothelkarzinom in circa 20-25 Prozent amplifiziert. Die neue Studie beabsichtigte, NECTIN4-Amplifikationen als potenziellen genomischen Biomarker zu untersuchen, um das Therapieansprechen auf das Medikament EV bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom vorherzusagen.

Die Forscher entwickelten dazu einen Test, der auf der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) basiert und spezifisch für NECTIN4 ist. „Dieser Test erwies sich als zuverlässige Methode zur Identifizierung einer NECTIN4-Amplifikation. Unsere Untersuchungen ergaben, dass das Vorhandensein einer NECTIN4-Amplifikation ein robuster Biomarker für das Ansprechen auf die EV-Therapie ist“, sagt Klümper, der als Assistenzarzt der Klinik für Urologie am Universitätsklinikum Bonn arbeitet und die Studie mit leitete. „Tatsächlich zeigte sich bei über 90 Prozent der Patientinnen und Patienten mit einer NECTIN4-Amplifikation ein Ansprechen des Tumors auf die EV-Therapie, im Vergleich zu etwa 30 Prozent der Patientinnen und Patienten ohne diese Amplifikation“, erklärt Co-Seniorautor PD Dr. Markus Eckstein, Oberarzt des Pathologischen Instituts des Universitätsklinikums Erlangen, der die Studie gemeinsam mit Klümper leitete.

EV-Therapie gezielter einsetzen

Diese neuen Erkenntnisse könnten in Zukunft helfen, Patienten besser für diese vielversprechende Therapie auszuwählen, wie Klümper weiter ausführt: „Die NECTIN4-Amplifikation ist ein vielversprechender Biomarker zur Vorhersage des Therapieansprechens auf EV. Spannenderweise kommt die NECTIN4-Amplifikation neben dem Urothelkarzinom auch in anderen soliden Tumoren häufig vor, zum Beispiel beim Lungen- und Brustkrebs. Die Berücksichtigung der NECTIN4-Amplifikation könnte somit auch für andere Tumortypen eine spannende Option sein, um Patientinnen und Patienten für eine anti-NECTIN4-gerichtetete Therapie zielgerichteter auszuwählen. Weitere Studien zu dem Thema sind vonnöten, jedoch könnte unsere Arbeit der Startschuss für die Etablierung neuer zielgerichteter Behandlungsstrategien sein.“

Beide Studienleiter betonen, dass die Studie ohne die Unterstützung aller beteiligten Kollegen aus den zahlreichen onkologischen Zentren in Deutschland, Österreich, den Niederlanden und den USA und ohne die Zustimmung der Patienten zur Teilnahme an der Studie niemals hätte erfolgreich durchgeführt werden können.

Die Studie wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) im Rahmen der DFG-Nachwuchsakademie UroAgeCare der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) gefördert und initiiert. „Dies unterstreicht die hohe Relevanz der Förderung von Clinician Scientist Programmen für den medizinischen Fortschritt“, sagt Prof. Michael Hölzel, Co-Seniorautor der Studie und Klümpers Mentor innerhalb des Programmes.

(Universitätsklinikum Bonn / ms)