T-Helfer-9-Zellen könnten Schlüssel zur präzisen Allergiebehandlung sein

Eine neue Studie in Nature Immunology unter der Leitung von Forschenden der University of Pittsburgh und des National Institutes of Health beleuchtet, wie T-Helfer-9-Zellen (Th9) allergische Erkrankungen auslösen können, und legt neue Ansätze zur Behandlung von Allergien bei Patienten mit hohen Th9-Werten nahe.

„Th9-Zellen sind so etwas wie die schwarzen Schafe unter den T-Helferzellen“, sagte die Erstautorin Daniella Schwartz, Assistenzprofessorin für Rheumatologie an der Pitt’s School of Medicine. Sie seien nicht langlebig, was ihre Untersuchung erschwert. Eine weitere Besonderheit der Th9-Zellen sei außerdem, dass sie auch ohne ihr Antigen funktionsfähig bleiben.

T-Zellen schalten sich ein, wenn sie auf Viren, Bakterien oder andere Krankheitserreger stoßen, wodurch sie die Produktion von Zytokinen ankurbeln, die über den JAK-STAT-Signalweg eine Reihe von Immunreaktionen steuern. Der Hauptschalter für T-Zellen ist, wenn der T-Zell-Rezeptor ein Antigen erkennt, ein spezifisches Erkennungsmerkmal einer Bedrohung. Neben dieser spezifischen Form der Aktivierung gibt es auch eine andere Art von Schalter, die sogenannte Bystander-Aktivierung, bei der der T-Zell-Rezeptor nicht beteiligt ist.

„Die Bystander-Aktivierung erfordert normalerweise andere Arten von gefährlichen Signalen, die auf eine Bedrohung hinweisen“, so Schwartz. „Das wirklich Ungewöhnliche an Th9-Zellen ist, dass sie auch ohne diese gefährlichen Signale aktiviert werden können.“

Um mehr darüber zu erfahren, wie Th9-Zellen bei allergischen Reaktionen aktiviert werden, maßen Schwartz und ihr Team Interleukin(IL)-9, ein von Th9-Zellen produziertes Zytokin, in T-Zellen von Patienten mit Atopischer Dermatitis und gesunden Freiwilligen. Sie fanden heraus, dass die Th9-Zellen der Allergiepatienten auf eine Bystander-Aktivierung reagierten, nicht aber die der gesunden Freiwilligen.

„Dies sagte uns, dass es eine Art Kontrollpunkt gibt, der die unspezifische Aktivierung von Th9-Zellen bei gesunden Menschen verhindert“, erklärte Schwartz. „Bei Allergiepatienten, so unsere Hypothese, ist der Checkpoint gestört, sodass das Zytokin auch ohne Re-Stimulierung der Zellen mit Antigen produziert wird.“

Wenn ein Antigen an den T-Zell-Rezeptor bindet, führt dieser hochspezifische Erkennungsprozess bei den meisten T-Helferzellen dazu, dass sich die DNA im Zellkern der T-Zelle wie ein Faden auf einer Spule abwickelt und Bereiche der DNA freilegt, die für die Produktion von Zytokinen codieren, die eine Reihe von Immunreaktionen auslösen. Wenn die Bedrohung beseitigt ist, gibt es kein Antigen mehr, das die T-Zell-Rezeptoren stimuliert, und die Zellen schalten sich ab. Die DNA-Struktur bleibt jedoch offen, sodass die Zelle für eine mögliche zukünftige Begegnung bereit ist.

Schwartz und ihr Team fanden heraus, dass Th9-Zellen eine andere Art der Regulierung aufweisen. Diese Zellen werden durch die Transkriptionsfaktoren STAT5 und STAT6 aktiviert, die an die offene DNA-Region um IL-9 binden und das Gen aktivieren. Ungewöhnlicherweise schließt sich die DNA im Laufe der Zeit und schaltet die Produktion von IL-9 ab.

Bei gesunden Menschen wirkt dieser Mechanismus des Öffnens und Schließens wie ein Kontrollpunkt zur Steuerung der ständig aktiven Immunreaktionen. Wenn dieser Kontrollpunkt jedoch bei einer Allergie zusammenbricht, bleibt die DNA offen, wodurch das IL-9-Gen eingeschaltet bleibt und die allergische Entzündung antreibt.

In einem Mausmodell für allergisches Asthma, das durch Th9 ausgelöst wird, verbesserte die Blockierung der JAK-STAT-Signalübertragung mit einem Medikament namens Tofacitinib, das zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis, Atopischer Dermatitis und anderen entzündlichen Erkrankungen zugelassen ist, die Krankheitssymptome.

Bei der Analyse der Daten von Patienten mit Allergischem Asthma stellten die Forscher fest, dass bei Patienten mit einem höheren Anteil an Th9-Zellen eine stärkere Aktivierung von STAT5- und STAT6-bezogenen Genen zu beobachten war. Dieses Ergebnis unterstützt die Idee, dass Th9 als Biomarker fungieren könnte, um vorherzusagen, welche Patienten wahrscheinlich auf JAK-Inhibitoren ansprechen werden, und weist auf neue Ansätze für die Präzisionsmedizin bei Allergien hin.