C. difficile: NSAIDs machen Kolonepithelzellen anfällig für Bakterientoxin

Forschende vom Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) in den USA haben sich auf die Suche nach einer Antwort auf die Frage gemacht, warum Nichtsteroidale anti-inflammatorische Agenzien (NSAIDs) gastrointestinale Infektionen durch Clostridioides difficile verschlimmern.

In einem Artikel, der gerade in „Science Advances“ veröffentlicht wurde, zeigen die Wissenschaftler, dass NSAIDs die Mitochondrien der Zellen im Kolon zerstören und sie für eine Schädigung durch pathogene Toxine anfällig machen.

Das Spektrum klinischer Outcomes bei Infektionen mit C. difficile ist groß und reicht bekanntermaßen von leichtem Durchfall bis hin zum Tod. Die Faktoren, die diese Bandbreite klinischer Outcomes beeinflussen, sind noch weitgehend unklar, jedoch deuten neue Erkenntnisse darauf hin, dass beispielsweise Ernährung und Medikamente sowohl die Anfälligkeit für Infektionen als auch das Voranschreiten der Erkrankung beeinflussen. Allerdings weiß man noch sehr wenig darüber, wie sich diese Faktoren auf den Verlauf einer C.-difficile-Infektion auswirken.

Ältere Studien haben gezeigt, dass NSAIDs wie Indomethacin, Aspirin und Naproxen den Darm negativ beeinflussen, sowohl bei Patienten mit C.-difficile-Infektion als auch bei Patienten mit Chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED). Die langfristige Einnahme von NSAID kann zu Magengeschwüren und Darmschädigungen wie Blutungen und Perforationen des Darmgewebes führen. Wissenschaftler vermuten, dass dies auf die Wirkung von NSAIDs auf Cyclooxygenase(COX)-Enzyme zurückzuführen ist – ein Prozess, der dazu beiträgt, Entzündungen und Schmerzen zu lindern, aber auch die Schleimhautfunktion im oberen Magen-Darm-Trakt beeinträchtigt. Allerdings besitzen NSAIDs auch Off-Target-Wirkungen und wirken sich nachweislich auf zelluläre Mitochondrien aus, indem sie deren Funktionen entkoppeln. Bisher allerdings wurden der Mechanismus oder die Auswirkungen dieser Off-Target-Wirkungen bei C.-difficile-Infektionen jedoch noch nicht untersucht.

Um diese Effekte zu definieren, arbeiteten die Autoren der aktuellen Arbeit mit In-vitro- und Mausmodellen einer C.-difficile-Infektion, um zu untersuchen, wie durchlässig die Epithelzellen des Kolons in Gegenwart des NSAID Indomethacin sind. Die Forschenden beobachteten, dass sowohl Indomethacin als auch ein C.-difficile-Toxin die Durchlässigkeit der Epithelzellbarriere verstärkten und zu einer Erhöhung des inflammatorischen Zelltodes führten. Die Wissenschaftler beobachteten außerdem, dass es sich um eine additive Wirkung handelte: Der kombinierte Effekt von beiden Toxinen und Indomethacin auf die Zellpermeabilität war im Vergleich zu den Einzelwirkungen erhöht. Dies deutet nach Ansicht der Arbeitsgruppe darauf hin, dass NSAIDs und C. difficile bei der Verstärkung der Virulenz des Krankheitserregers synergistisch wirken.

Überraschenderweise stellten die Forschenden fest, dass NSAIDs eine C.-difficile-Infektion unabhängig von der COX-Hemmung und stattdessen durch Off-Target-Effekte auf Mitochondrien verstärkten. Zu dieser Erkenntnis kamen die Wissenschaftler bei der Behandlung von Kolonepithelzellen mit einem Vorläufermolekül, dessen Struktur dem von Indomethacin ähnelt, dem jedoch die Fähigkeit fehlt, das COX-Enzym zu hemmen. Die Arbeitsgruppe fand nicht nur heraus, dass dieses NSAID-ähnliche Molekül den Zelltod auslöste, sondern auch, dass die Zugabe selektiver COX-Inhibitoren den Zelltod nicht erhöhte. Damit sahen es die Studienautoren als bewiesen an, dass die Hemmung des COX-Enzyms nicht erforderlich ist, um eine Epithelzellschädigung während einer C.-difficile-Infektion auszulösen Stattdessen entsteht dieser Schaden offenbar durch Off-Target-Effekte von NSAIDs.

Um die Rolle dieser Off-Target-Effekte während einer C.-difficile-Infektion zu untersuchen, bedienten sich die Wissenschaftler Mäusen, die entweder mit Indomethacin oder dem NSAID-Vorläufermolekül vorbehandelt wurden. Bei Exposition gegenüber C. difficile zeigten beide Gruppen von Mäusen im Vergleich zu unbehandelten Kontrollmäusen, die nur mit C. difficile infiziert waren, eine gleiche Verbesserung der Schwere der Erkrankung und der Mortalität. Einen ähnlichen Effekt beobachteten die Forscher auch bei Mäusen, die mit dem NSAID Aspirin vorbehandelt wurden. Um die spezifischen Mechanismen, die diese Off-Target-Wirkungen von NSAIDs auslösen, weiter zu definieren, untersuchten die Forscher die mitochondrialen Funktionen in Dickdarmepithelzellen in vitro und bei Mäusen. Sie beobachteten, dass die Kombination von NSAIDs und C.-difficile-Toxinen die Schädigung der Mitochondrien der Dickdarmepithelzellen verstärkte und mehrere wichtige mitochondriale Funktionen störte.

„Unsere Arbeit ist eine weitere Demonstration der klinischen Bedeutung von NSAIDs bei Patienten mit C.-difficile-Infektion. Sie gibt Aufschluss darüber, warum eine Kombination dieser beiden sich so negativ auswirken kann“, erklärt Seniorautor Dr. Joseph P. Zackular vom Children’s Hospital of Philadelphia. „Unsere mechanistischen Erkenntnisse sind ein Ausgangspunkt für weitere Forschungen, die darauf abzielt die Auswirkungen mitochondrialer Funktionen während einer C.-difficile-Infektion zu verstehen. Diese Daten könnten auch Aufschluss darüber geben, wie sich die NSAID-vermittelte mitochondriale Entkopplung auf andere Erkrankungen wie Schädigungen des Dünndarms, CED und Darmkrebs auswirkt.“